Doctorat en biologie structurale sur la réparation de l'ADN (H/F)

Sujet de thèse :
Lors de la division cellulaire, les cellules doivent répliquer une copie de leur ADN. La réplication de l’ADN est effectuée par les polymérases réplicatives. Celles-ci introduisent avec une certaine fréquence des mésappariements sur l’ADN qui sont corrigées par la voie de réparation des mésappariements de l’ADN (MMR pour Mismatch Repair). Chez l’homme un dysfonctionnement de cette voie, s’accompagne de nombreuses maladies. On peut citer notamment des cancers colorectaux héréditaires, des maladies dégénératives et des problèmes de stérilité. Notre équipe étudie les mécanismes moléculaires de la voie MMR chez les eucaryotes depuis de nombreuses années en étroite collaboration avec des laboratoires de biologie cellulaire nationaux et internationaux (Charbonnier, 2022 ; Dai, 2021, Cannavo, 2020, Gueneau, 2013 ;). Comprendre les bases moléculaires de la voie MMR est important pour améliorer le diagnostic des cancers colorectaux. Il a été mis en évidence que l’inhibition de la voie MMR en ciblant une interaction protéine-protéine que nous avions mise en évidence permet d’améliorer les approches de thérapies génie (Park, 2025). La voie MMR est également impliquée dans la réponse à des stress endogènes et exogènes qui peuvent conduire à des cassures double-brin de l’ADN. Ce lien entre la voie MMR et d’autres voies de réparation de l’ADN a été mis en évidence par notre collaborateur (Fekairi, 2009). C’est ce dernier volet qui est au cœur du projet de cette thèse pour lequel le laboratoire a obtenu un financement ANR, projet porté par PH Gaillard (CRCM, Marseille).

La voie de réparation MMR chez l’homme met en jeu une première étape de reconnaissance des mésappariements de l’ADN par les hétérodimères MSH2-MSH6 (MutSα) ou MSH2-MSH3 (MutSβ). Ces hétérodimères recrutent alors les hétérodimères MLH1-PMS2 (MutLα) ou MLH1-MLH3 (MutLγ)qui effectuent une incision sur le brin de l’ADN qui contient la base incorrectement insérée. Le brin néosynthétisé est alors dégradé par l’exonucléase EXO1 puis resynthétisé par les polymérases réplicatives et une ligature est effectuée. Lors de certains stress génotoxiques, les deux brins de l’ADN peuvent être liés par une liaison covalente (Intra Cross-Link ou ICL).

L’équipe de PH Gaillard étudie depuis de nombreuses années le rôle de la protéine SLX4 dans différentes voies de réparations de l’ADN dont notamment la voie Fanconi qui prend en charge la réparation de liaisons covalentes inter-brins introduites entre deux brins opposés de l’ADN. Cette protéine est également impliquée dans la résolution de structures spécifiques de l’ADN appelées jonction de Holliday. Depuis sa découverte en 2009 (Fekairi, 2009), SLX4 est également connu pour interagir avec la protéine MSH2 impliquée dans la réparation des mésappariements (MMR). L'importance de cette interaction est restée inexplorée pendant plus d'une décennie. Alors qu'une étude récente a décrit la stimulation pa
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