CDD Doctorant en Biochimie des Métalloprotéines, fonction biologiques et mécanismes (H/F)

Sujet de thèse :
Les clusters fer-soufre (Fe-S) sont des groupements prosthétiques de protéines présents chez quasiment tous les organismes vivants, et constituants les sites actifs d’un très grand nombre d'enzymes et de protéines impliquées dans le transfert d'électrons, la catalyse, la synthèse de protéine et d’ADN et la signalisation. Ils sont biosynthétisés sur des plateformes d’assemblage par des machineries multiprotéiques, sous forme [2Fe-2S], [3Fe-4S] et [4Fe-4S], et sont ensuite transférés aux protéines cibles. Les clusters Fe-S jouant des rôles clés dans de nombreux processus, les défauts dans leur biosynthèse conduisent à des maladies graves chez l’homme (maladies neurodégénératives, cardiomyopathies, cancers). La compréhension des mécanismes de biosynthèse et de transfert des clusters Fe-S présente donc un intérêt fondamental dans le domaine biomédical. Le laboratoire a réalisé des avancées importantes ces dernières années sur le processus d’assemblage des clusters [2Fe-2S], qui constituent les briques élémentaires pour l’assemblage des clusters [4Fe-4S], en identifiant un certain nombre d’intermédiaires et en mettant au jour une nouvelle voie de régulation de la synthèse de ces clusters par la machinerie ISC. Cependant, plusieurs questions restent en suspens sur le mécanisme d’assemblage et de transfert des clusters [2Fe-2S].
Le projet de thèse est d’élucider ces mécanismes. Pour cela la machinerie ISC humaine sera reconstituée in vitro avec des protéines recombinantes. Nous étudierons les processus d’assemblage et de transfert étape par étape à l’aide de différentes techniques biochimiques, biophysiques et structurales (spectrométrie de masse native, RMN, RPE, ITC, FIDA, BLI, Cryo-EM, cristallographie, modélisation…). Le doctorant sera en charge de la purification des protéines et de la reconstitution des complexes protéiques ainsi que de l'analyse, en collaboration avec nos partenaires en interne à l’I2BC et en externe (IPHC Strasbourg, BIP Marseille, ICSN Saclay).

References

1. Cross-regulation of [2Fe–2S] cluster synthesis by ferredoxin-2 and frataxin. Want K., Gorny H., Turki E., Noiray M., Monfort B., Mor-Gautier R., Tubiana T., Jullian E., Monnier V., D’Autréaux B., Nature (2026), 649, 721–728. doi: s41586-025-09822-1

2. The ISC machinery assembles [2Fe–2S] clusters by formation and fusion of [1Fe–1S] precursors. Gervason S., Dutkiewicz R., Want K., Benazza R., Mor-Gautier R., Grabinska-Rogala A., Sizun C., Hernandez-Alba O., Cianferani S., Guigliarelli B., Burlat B., D’Autréaux, B., Nat. Chem. Biol. (2025), 21, 767–778. doi: 10.1038/s41589-024-01818-8

3. Mechanism of mitochondrial [2Fe2S] cluster biosynthesis. K. Want, B. D'Autréaux, Biochim. Biophys. Acta Mol. Cell Res. (2024), 1871(8), 119811. doi: 10.1016/j.bbamcr.2024.119811


Contexte :
L'Institut de Biologie Intégrative de la Cellule (I2BC) est une unité mixte de recherche du CNRS, de l’Université Paris-Saclay et
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