Contrat doctoral : Conception par intelligence artificielle de nouvelles molécules ayant une propriété

Sujet de thèse :
Objectifs : Le développement de nouvelles molécules afin de remplir un objectif de performance est un défi en conception rationnelle de molécule. Le sujet couvre l’ensemble du spectre des petites molécules chimiques allant des molécules biologiquement actives, soit par approche par ligand ou par approche par structure, au développement de monomères pour les matériaux ou au développement de nouvelles molécules énergétiques. Il existe une convergence sur l’ensemble de ces thèmes et l’approche la plus souvent utilisée est la combinaison de libraires de fragments plus ou moins gros. Cette approche qualifiée d’approche par force brute fait apparaitre un certain nombre de limites. La première est que la librairie de fragments présente une restriction de la diversité moléculaire. La seconde est que le nombre de molécules générées rend la sélection des candidats intéressants très ardue. Pour remédier à ces deux limites, la génération de molécules supervisées par intelligence artificielle pourrait être la solution. Le programme évaluera un candidat molécule et cherchera à optimiser sa performance tout en tenant compte du fait que la molécule devra être synthétisée.

Projet de thèse et techniques utilisées :
Le programme se décompose en bloc dont la majeure partie est disponible soit sous forme commerciale soit sous forme open source. La première tâche est de générer une topologie de molécules respectant la stœchiométrie des atomes ainsi que le cahier des charges. Ce cahier des charges pourra être un rapport entre type d’atomes, une formule brute ou une masse moléculaire maximale.
Le modèle en 3D sera soumis à une optimisation géométrique par chimie quantique. L’optimisation par QM permettra également d’évaluer la stabilité chimique de la molécule. En parallèle la molécule pourra être évaluée au niveau de sa performance par des logiciels disponibles. Le choix du programme de performance dépendra du type de sujet :
• Molécules bioactives :
o On peut utiliser un programme de relation structure activité quantitative (QSAR), ou évaluer une propriété. Cette approche sera utilisée pour concevoir des molécules bioactives par approche « ligand based drug design ».
o Une simulation de Docking permettrait d’évaluer l’affinité d’un nouveau ligand pour une cible biologique. Cette approche rentre dans le cadre d’une approche « Structure based drug design ».
• Sciences des matériaux
o Proposition de nouveaux matériaux. Le programme à partir du monomère peut construire une cellule de polymère et évaluer par dynamique moléculaire la performance ou évaluer la propriété par QSAR.
• Molécules énergétiques
o La performance serait évaluée par différent logiciels.
Dans tous les cas, le module retournera un score de performance.
La molécule en parallèle sera évaluée à partir de la structure 3D de la molécule si celle-ci a la possibilité de pouvoir être synthétisée. Ce module déterminera un score de « molécule
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