H/F offre de thèse en chimie du vivant et pour le vivant

Sujet de thèse :
Le cancer du sein triple négatif (CSTN) est une maladie très agressive qui ne répond pas aux médicaments ciblant le récepteur des œstrogènes ou le récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (médicaments ciblant le RSE ou le HER2) (doi : 10.3389/fmolb.2022.836417). Il est donc urgent de développer de nouveaux traitements. La thérapie photodynamique (PDT) est un traitement peu invasif du cancer qui utilise la lumière et des molécules photoactivables appelées photosensibilisateurs (PS) pour générer des espèces réactives de l'oxygène (ROS) en présence d'oxygène. La génération de ROS provoque des dommages oxydatifs dans les cellules cancéreuses et les tumeurs. La PDT s'est avérée efficace dans de nombreuses recherches précliniques sur le cancer, notamment grâce à l'absence de toxicité obscure et de résistance au traitement (doi : 10.3390/cancers15030585). La PDT pourrait donc être proposée pour traiter ce cancer du sein, mais l'hypoxie est une caractéristique connue de nombreux phénotypes de cellules cancéreuses agressives. Ces tumeurs ont une vascularisation altérée et une absorption métabolique rapide de l'oxygène par les cellules cancéreuses, ce qui entraîne une diffusion limitée de l'oxygène. L'efficacité de la PDT est considérablement compromise dans les tumeurs hypoxiques en raison des faibles niveaux d'oxygène et de l'altération de l'expression des gènes (doi : 10.1038/nrc1367). Étant donné que les cellules cancéreuses régulent à la hausse les facteurs inductibles à l'hypoxie (HIF) et déclenchent des réponses biologiques en aval, notamment la surexpression de la réductase intracellulaire en cas de stress hypoxique, l'hypoxie tumorale est potentiellement réversible (doi : 10.3390/biom9080339). Nous avons donc proposé une nouvelle approche pour surmonter ces défis en employant des lipides, des protéines et des protéines de l'ADN.


Contexte :
Cette thèse est en collaboration avec The University of British Columbia | Vancouver, Canada.
Le ou la candidate aura comme mission la synthèse d'analogues de porphyrines amphiphiles et de lipides peptidiques de ciblage
Différents types de PS amphiphiles seront développés et synthétisés. Par exemple, des porphyrines pyridium cationiques (doi : 10.1007/s12551-017-0257-7) des dérivés amphiphiles de protoporphyrine IX (PpIX) (doi : 10.3390/biomédecines10020423).
Des conjugués peptide-lipide ciblant le TNBC seront également élaborés.
Les cellules 4T1 sont largement utilisées pour étudier spécifiquement le TNBC (doi : 10.1016/j.neo.2015.02.003). Par exemple, certains peptides qui ciblent les tumeurs 4T1 seront synthétisés en phase solide en utilisant la chimie Fmoc/t-Bu puis attachés à la surface des LNPs.
Les propriétés photophysiques des composés synthétisés seront étudiées.
L'encapsulation dans des nanoparticules et les études biologiques seront alors réalisées au Canada.