Offre de thèse (H/F) biochimie et biophysique

Sujet de thèse :
Les mycobactéries comprennent de nombreuses espèces, notamment des agents pathogènes stricts à croissance lente tels que Mycobacterium tuberculosis (Mtb), M. leprae ou M. marinum, et des agents pathogènes opportunistes, soit à croissance lente, tels que M. avium ou M. kansaii, soit à croissance rapide, tels que M. abscessus (Mab).
Mtb est l'agent causal de la tuberculose (TB) responsable d'environ 1,6 million de décès en 2021, un chiffre en augmentation pour la première fois en dix ans, en raison de la pandémie de COVID-19. Dans le cas de Mtb non résistant, le traitement consiste en une thérpaie de deux mois à base de quatre médicaments (isoniazide, rifampicine, pyrazinamide et éthambutol), suivie d'un traitement de quatre mois à base d'isoniazide et de rifampicine. En raison de la durée du traitement et des effets secondaires, son respect strict n'est pas toujours garanti, ce qui favorise l'émergence de résistances. La proportion de tuberculose multirésistante (MDR-TB), définie comme étant résistante à la fois à l'isoniazide et à la rifampicine, chez les patients précédemment traités pour une tuberculose est de 20 %, mais peut dépasser 50 % dans certains pays. La XDR-TB est définie comme une MDR-TB qui est également résistante à au moins un médicament parmi les fluoroquinolones, la bédaquiline et le linézolide. Dans de tels cas, le traitement peut nécessiter jusqu'à 20 mois et jusqu'à sept médicaments administrés simultanément. Le taux de réussite du traitement de la MDR-TB, bien qu'en amélioration, reste inférieur à 60 %. Dans le cas de la XDS-TB, le taux de réussite peut être aussi bas que 22 %. Les médicaments utilisés en première intention pour le traitement de la TB sont anciens : le plus récent, la rifampicine, est utilisé depuis 1963. Seules trois nouvelles molécules ont été introduites en clinique pour lutter contre le Mtb au cours des 60 dernières années : la bédaquiline en 2012, le délamanide en 2014 et le prétomanide en 2019. Cependant, une résistance est déjà apparue. Il existe un réel besoin de nouveaux traitements afin de réduire l'incidence de la tuberculose.
Mycobacterium abscessus (Mab) est un pathogène opportuniste délétère couramment présent chez les patients adultes atteints de mucoviscidose et également impliqué dans les infections nosocomiales des tissus mous et de la peau. Actuellement, le traitement des infections à Mab repose sur les macrolides (azithromycine ou clarithromycine), souvent associés à divers antibiotiques (amikacine, carbapénèmes...) en fonction du profil de sensibilité de la souche. Ces traitements sont souvent inefficaces et la résistance intrinsèque et acquise de Mab à de nombreux antibiotiques a valu à cette bactérie le surnom de « cauchemar antibiotique ». Comme pour toutes les mycobactéries, cette résistance intrinsèque est en partie attribuée à l'enveloppe cellulaire contenant de l'acide mycolique. Dans le cas de Mab, cette résistan
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