Doctorant H/F: Développement de méthodes d’analyse d'images cryo-EM et de docking de protéines pour élu

Sujet de thèse :
Ce projet de doctorat vise à développer des solutions logicielles avancées pour l’analyse de données de cryo microscopie électronique (cryo-EM), la modélisation de l’hétérogénéité conformationnelle et l’identification de candidats de liaison optimaux, en intégrant l’analyse d’images et le docking sur plusieurs états structuraux. Les nouveaux outils seront validés à travers leur application aux données de VCP/p97, une protéine clé jouant un rôle central dans l’homéostasie cellulaire, en extrayant et en dépliant les protéines endommagées ou indésirables en vue de leur élimination [1]. Le projet s’appuiera sur le logiciel d’analyse d’images MDSPACE, qui permet une cartographie détaillée des états conformationnels des complexes biomoléculaires à partir de leurs images de cryo-EM [2,3].

MDSPACE sera utilisé pour obtenir une cartographie détaillée des états conformationnels de VCP/p97, induits par la liaison aux nucléotides et l’engagement des mini protéines. Parallèlement, un nouveau logiciel de docking, MDSPACEdock, sera développé pour permettre un docking rapide de ligands potentiels sur l’ensemble conformationnel obtenu par MDSPACE, plutôt que sur une structure statique unique. Cette approche de docking multi états sera basée sur un score qui combinera la complémentarité des formes et l’énergie libre approximative de liaison afin d’obtenir un classement des candidats à la liaison tout en tenant compte de la flexibilité structurale. En appliquant MDSPACEdock aux conformations de la VCP/p97 de type sauvage obtenues par MDSPACE à partir d’images de cryo EM, le projet permettra d’identifier les principaux candidats à la liaison ainsi que leurs conformations de liaison préférentielles, fournissant ainsi un aperçu mécanistique de la reconnaissance ligand–VCP.

Plus largement, le projet fournira des outils et des workflows computationnels d’analyse conformationnelle biomoléculaire par cryo EM intégrée à la sélection de ligands, qui seront applicables à d’autres complexes protéiques dynamiques.

Requis:
‒ Master 2 en informatique, bioinformatique, biophysique ou dans un domaine connexe
‒ Solides bases théoriques et compétences pratiques dans au moins deux des domaines suivants : IA/ML, traitement d’images, modélisation moléculaire et docking
‒ Solide expérience en programmation Python et C++ (la connaissance de Fortran serait un plus)
‒ Fort intérêt pour la recherche interdisciplinaire à l’interface entre informatique, physique et biologie
‒ Excellentes compétences en communication orale et écrite
‒ Bonnes capacités d’organisation, d’autonomie et d’efficacité
‒ Engagement envers la qualité et la rigueur du travail
‒ Capacités d’analyse et de conceptualisation
‒ Bon relationnel et esprit d’équipe
‒ Disponibilité pour un séjour d’un an à l’Université de Melbourne (deuxième année de thèse). Exigences d’admission à l’Université de Melbourne: niveau équivalent à un First Class Honour
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