Doctorat : Chélateurs du cuivre dans la maladie d'Alzheimer_synthèse organique (H/F)

Sujet de thèse :
La maladie d’Alzheimer (MA) est la principale cause de démence dans le monde. À ce jour, il n’existe toujours pas de traitement curatif contre cette maladie. Entre 2003 et 2012, plus de 200 molécules ciblant les causes de la maladie, plutôt que ses seuls symptômes, ont échoué à différents stades des essais cliniques. Dans ce contexte, il est urgent de développer de nouveaux outils de recherche pour faciliter la conception de candidats-médicaments efficaces.
Bien que les mécanismes sous-jacents à cette maladie complexe ne soient pas totalement élucidés, un consensus général attribue le développement de la MA à la cascade amyloïde. Ce processus repose sur la production d’un peptide appelé β-amyloïde (Aβ) et son accumulation, conduisant à la formation successive, en milieu extracellulaire, d’oligomères, de fibrilles et de plaques amyloïdes. Ces agrégats sont considérés comme déclencheurs de divers événements pathologiques associés à la MA.
Par ailleurs, la dérégulation de l’homéostasie des ions métalliques, en particulier celle du cuivre et du zinc, est également liée au processus de la cascade amyloïde. De nombreuses preuves associent la forte toxicité du cuivre lié à Aβ à sa capacité à promouvoir le stress oxydant observé dans la MA, via la production catalytique d’espèces réactives de l’oxygène (ERO) toxiques (Encyclopedia of Inorganic and Bioinorganic Chemistry, 2018, doi.org/10.1002/9781119951438.eibc2635). Pour ces raisons, le cuivre est considéré comme une cible thérapeutique d’intérêt. L’élimination du cuivre du complexe Cu-Aβ par des ligands (L) est une approche particulièrement prometteuse, car elle permet d’agir simultanément sur :
(i) la production des ERO,
(ii) la formation d’agrégats toxiques (Inorganic Chemistry, 2019, 58, 20, 13509-13527),
(iii) l’homéostasie du cuivre.
C’est dans ce contexte que s’inscrit le sujet de thèse proposé. Des ligands originaux (L) (Inorganic Chemistry, 2024, 63, 2340-2351), capables d’extraire le cuivre du complexe Cu-Aβ et d’arrêter la production associée des ERO, ont été synthétisés au sein de l’équipe.
L’objectif des travaux de thèse est de synthétiser de nouveaux ligands aux propriétés améliorées, ainsi que leurs versions fluorescentes. L’un des objectifs est de garantir des voies de synthèse fiables avec de bons rendements. Les complexes formés à partir des nouveaux ligands et des ions métalliques (cuivre et zinc) seront caractérisés à l’aide de techniques spectroscopiques.
Le ou la candidat·e doit être motivé·e, persévérant·e et désireux·se de travailler à l’interface entre la chimie et la santé dans un environnement pluridisciplinaire. Il ou elle doit être titulaire d’un master (ou équivalent) en chimie organique. Un vif intérêt pour la chimie thérapeutique et l’interface chimie-biologie est essentiel.
Contexte :
Le travail de thèse sera effectué au Laboratoire de Chimie de Coordination (LCC) à Toulouse, au sein de l'équipe « Alzh
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