Doctorat en immunité innée H/F

Sujet de thèse :
Le principe central du projet de thèse est d’étudier et de caractériser la fonction inattendue de la NADPH oxydase dans les neutrophiles, en tant que mécanisme central de contrôle de la pyroptose dépendante de la caspase-1, et de modéliser l’inflammation dérégulée observée chez les patients atteints de maladie granulomateuse chronique (MGC ou CGD) au cours d’une infection.

La MGC (CGD) regroupe un ensemble hétérogène de déficits immunitaires héréditaires, à transmission autosomique ou liée à l’X, résultant de mutations entraînant une perte de fonction dans les gènes codant les différentes sous-unités de la NADPH oxydase (p47-phox, p40-phox, p67-phox, p22-phox et la sous-unité catalytique gp91-phox) ou dans ses régulateurs. En conséquence, les phagocytes — notamment les monocytes, macrophages, cellules dendritiques et neutrophiles — sont incapables d’éliminer efficacement certains agents pathogènes fongiques et bactériens, parmi lesquels Mycobacterium tuberculosis/BCG, Chromobacterium violaceum, Burkholderia cenocepacia, Francisella philomiragia et Staphylococcus aureus, ainsi que le champignon Aspergillus fumigatus. Ces infections peuvent alors devenir potentiellement mortelles.

Bien que la NADPH oxydase joue un rôle essentiel dans l’élimination des microorganismes grâce à la production d’espèces réactives de l’oxygène (ROS), un aspect paradoxal de la MGC est que les patients présentent une inflammation basale et induite particulièrement importante, caractérisée notamment par une exacerbation des pathologies intestinales et pulmonaires. Cette inflammation exacerbée ne semble pas être liée à une augmentation de la charge microbienne et son mécanisme reste, à ce jour, largement incompris.
Dans ce contexte, l’objectif central du projet est d’étudier, aux niveaux moléculaire, cellulaire et tissulaire, le rôle de la NADPH oxydase des neutrophiles dans la régulation de la pyroptose dépendante de la caspase-1, ainsi que l’importance de ce processus dans les réponses immunitaires, physiologiques et pathologiques observées chez les patients et dans les modèles déficients en NADPH oxydase.

Ainsi, le projet aura pour but de :
- Décrypter les mécanismes moléculaires par lesquels le déficit en NADPH oxydase sensibilise spécifiquement les neutrophiles à la pyroptose dépendante de la caspase-1.
- Caractériser les voies de signalisation en aval impliquées dans la pyroptose aberrante des neutrophiles déficients en NADPH oxydase.
- Évaluer l’importance de la pyroptose dérégulée des neutrophiles dans des modèles de MGC (CGD) au cours de l’infection.

Contexte :
Le projet sera effectué au sein de l'équipe "Détection Immunitaire et Elimination des Pathogènes" sous la direction d'Etienne Meunier et de Caio Bomfim à l'IPBS, UM5089, Toulouse, France.
L’IPBS est une Unité mixte de recherche (UMR) du CNRS et de l’Université de Toulouse https://www.ipbs.fr/fr/detection-immunitaire-et-elimination-des-p
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