Doctorat: Evaluation de nouveaux ligands du cuivre dans une approche thérapeutique de la maladie d’Alzh

Sujet de thèse :
La maladie d’Alzheimer (MA) est la principale cause de démence dans le monde. À ce jour, il n’existe toujours pas de traitement curatif pour cette maladie. Entre 2003 et 2012, plus de 200 molécules ciblant les causes de la maladie, et non seulement ses symptômes, ont échoué à divers stades des essais cliniques. Dans ce contexte, il est urgent de développer de nouveaux outils de recherche pour faciliter la conception de candidats-médicaments efficaces.
Bien que les mécanismes sous-jacents à cette maladie complexe ne soient pas entièrement élucidés, un consensus général attribue le développement de la MA à la cascade amyloïde. Ce processus repose sur la production d’un peptide appelé β-amyloïde (Aβ) et son accumulation, conduisant à la formation successive, en milieu extracellulaire, d’oligomères, de fibrilles et de plaques amyloïdes. Ces agrégats sont considérés comme déclencheurs de divers événements pathologiques associés à la MA.
Par ailleurs, la dérégulation de l’homéostasie des ions métalliques, en particulier celle du cuivre et du zinc, est également liée au processus de la cascade amyloïde. De nombreuses preuves relient la forte toxicité du cuivre lié à Aβ à sa capacité à promouvoir le stress oxydant observé dans la MA, via la production catalytique d’espèces réactives de l’oxygène (ERO) toxiques (Encyclopedia of Inorganic and Bioinorganic Chemistry, 2018, doi.org/10.1002/9781119951438.eibc2635). Pour ces raisons, le cuivre est considéré comme une cible thérapeutique d’intérêt. L’élimination du cuivre du complexe Cu-Aβ par des ligands (L) est une approche particulièrement prometteuse, car elle permet d’agir simultanément sur (i) la production de ROS, (ii) la formation d’agrégats toxiques (Inorganic Chemistry, 2019, 58, 20, 13509-13527) et (iii) l’homéostasie du cuivre.
C’est dans ce contexte que s’inscrit le sujet de thèse proposé. Des ligands originaux (L) (Inorganic Chemistry, 2024, 63, 2340-2351), capables d’extraire le cuivre du complexe Cu-Aβ et d’arrêter la production associée des ERO, ont été synthétisés au sein de l’équipe. Les travaux du ou de la doctorant·e recruté·e consisteront à caractériser les complexes formés par L et les ions métalliques par le biais de la chimie analytique. De plus, la capacité de L à extraire le cuivre du complexe Cu-Aβ et à inhiber la production associée des ERO sera étudiée in vitro (en tube à essai) et sur des lignées cellulaires modèles (in vivo). Les expériences se concentreront sur des lignées cellulaires afin d’analyser comment L pénètre dans les cellules, modifie la distribution du cuivre, et influence la viabilité cellulaire ainsi que les marqueurs inflammatoires. L’amélioration de la survie cellulaire en présence de L et de Cu-Aβ sera étudiée à l’aide de diverses techniques.
Le ou la candidat·e doit être motivé·e, persévérant·e et désireux·se de travailler à l’interface entre la chimie et la santé dans un environnement pluridisc
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