Doctorat H/F en chimie médicinale

Sujet de thèse :
Synthèse d’analogues d’un produit naturel antiviral ciblant la protéine OSBP

L’équipe métabolites de Plantes de l’ICSN s’intéresse depuis plusieurs années à des molécules naturelles isolées de plantes du genre Macaranga (Euphorbiaceae) qui ciblent la protéine OSBP impliquée dans le transport intracellulaire du cholestérol. Cette protéine est une cible pertinente pour développer de nouveaux antiviraux car elle est impliquée dans la réplication virale des virus à ARN simple brin à polarité positive. Il a été montré que l’inhibition d’OSBP entraine une suppression de la réplication du virus Zika, du virus de la dengue, des rhinovirus HRV-A et HRV-B, des picovirus, et du virus de l’encéphalomyocardite. Cependant, les composés qui ciblent OSBP sont très cytotoxiques et/ou peu spécifiques.
Dans ce cadre, l’équipe métabolites de Plantes a identifié et isolé d’un extrait de Macaranga tanarius, une nouvelle molécule au squelette original, la (±)-macarangine B et la synthèse asymétrique courte de ses deux énantiomères (R)-MB et (S)-M B a été effectuée. Le composé (R)-MB présente une bonne affinité pour OSBP, une activité antivirale prometteuse contre le virus Zika et est très peu cytotoxique. C’est est un hit prometteur qui présente un intérêt inédit pour le développement de nouveaux antiviraux. Ce composé n’est cependant pas assez stable pour envisager un développement thérapeutique.

Cette thèse aura pour objectif de synthétiser des analogues du composé (R)-MB, pour effectuer une étude de relation-structure activité et élaborer un lead plus stable, au moins aussi affin pour OSBP et à forte activité antivirale. Chaque composé sera caractérisé (étude par RMN, spectrométrie de masse, infra rouge) et sa pureté sera confirmée par HPLC. Son activité cytotoxique, son affinité pour OSBP et son activité antivirale seront évaluées (collaborations). Les effets antiviraux des trois composés les plus actifs et stables seront évalué ex vivo et in vitro dans des modèles de persistance du ZIKV physiologiquement pertinents pour l'homme (collaboration). L’attendu est d’obtenir un lead validé actif et sélectif d’OSBP pour des études précliniques.

Cette thèse s'inscrit dans le projet CAZIKANO (ANRS-23-PEPR-MIE-0004)
Contexte :
Ce travail sera réalisé à l'Institut de Chimie des Substances Naturelles (ICSN). Avec un effectif de près de 200 personnes, l’ICSN constitue le pôle chimie du campus CNRS de Gif sur Yvette. L’Institut est situé en bordure du campus Paris-Saclay, qui regroupe près de 10% de la recherche française, et fait partie intégrante de cette nouvelle Université. L’ICSN développe des activités à l’interface chimie-biologie, avec les substances naturelles comme objet d’étude et source principale d’inspiration. L’ICSN est organisée en quatre départements de recherche et possède d’importantes plateformes analytiques. L'équipe Métabolites de Plantes fait partie du département Chimie des Substances Naturelles et Chimie Médicinale.