DOCTORAT EN BIOLOGIE: Comprendre le rôle de la polyglutamylation des microtubules dans la neurodégénére

Sujet de thèse :
Le cytosquelette de microtubules remplit de multiples fonctions dans les neurones, lesquelles nécessitent une régulation continue pour assurer l'homéostasie neuronale. La structure et la fonction des microtubules sont régulées par des modifications post-traductionnelles de la tubuline. La polyglutamylation est une modification particulièrement abondante au niveau des microtubules neuronaux. Notre équipe a démontré que la polyglutamylation contrôle le transport axonal ainsi que les interactions entre les microtubules et diverses protéines associées aux microtubules (MAP). La protéine tau, impliquée dans la pathogenèse de maladies neurodégénératives appelées tauopathies, figure parmi les MAP sensibles à la polyglutamylation. Toutefois, la relation de causalité spécifique et le mécanisme moléculaire liant la polyglutamylation des microtubules à la pathologie liée à la protéine tau restent à élucider.
Dans le cadre de ce projet, nous aborderons cette question en caractérisant de nouveaux modèles murins déjà disponibles au sein de notre laboratoire, en étudiant les effets sur des neurones primaires dérivés de ces modèles et en analysant des échantillons provenant de patients. Nous examinerons également si la modification des niveaux de polyglutamylation, par le biais d'une manipulation des enzymes responsables de cette modification, permet d'atténuer les phénotypes dégénératifs.
Globalement, cette étude vise à décrypter le rôle de la polyglutamylation de la tubuline dans la genèse de la neurodégénérescence liée à la protéine tau. Nos résultats jetteront les bases du développement de stratégies thérapeutiques contre les maladies neurodégénératives impliquant les microtubules et les tauopathies.
Contexte :
Ce projet sera mené à l'Institut Curie ; l'étudiant(e) aura libre accès à l'ensemble des plateformes technologiques et services communs disponibles à Orsay et à Paris. Plus spécifiquement, nous utiliserons l'animalerie pour souris transgéniques, la plateforme d'imagerie ainsi que le laboratoire de confinement de niveau 3 (L3). Tous les équipements et technologies nécessaires sont en place, et la méthodologie est solidement établie au sein de notre équipe.
Notre équipe bénéficie de divers financements (notamment de l'ERC et de l'ANR) qui couvriront intégralement les coûts de la recherche prévue durant toute la durée de la thèse. Nous prévoyons également de solliciter un financement auprès du programme France Alzheimer pour un projet présentant des points communs avec la présente proposition.