Thèse en biochimie et biologie structurale des GPCRs (H/F)

Sujet de thèse :
Les GPCRs, famille de plus de 800 récepteurs chez l’humain, sont cruciaux pour la transmission synaptique et la régulation de multiples fonctions cérébrales comme la plasticité, la mémoire ou l’humeur. Leur dysfonctionnement est lié à des troubles neuropsychiatriques, notamment la schizophrénie, où les voies glutamatergique et sérotoninergique sont perturbées. Le complexe formé d’un récepteur au glutamate mGlu2 et un récepteur de la sérotonine 5HT2A est impliqué dans les troubles psychotiques des patients schizophrènes, en faisant une cible prometteuse pour de nouveaux traitements. Parallèlement, des anomalies lipidiques membranaires ont été observées chez les patients schizophrènes, suggérant un lien entre ces anomalies et la pathologie. Cependant, les mécanismes moléculaires par lesquels les lipides modulent la formation, la stabilité et l’activité des hétéromères de GPCRs restent mal compris. Le projet de thèse s’inscrit à l’interface des neurosciences et de la biologie structurale, avec pour objectif de décrypter les mécanismes moléculaires par lesquels les lipides membranaires régulent la structure et la fonction des hétéromères de récepteurs couplés aux protéines G (GPCRs), en se focalisant sur le complexe mGlu2-5HT2A, une cible thérapeutique majeure pour la schizophrénie.
L’objectif de la thèse est de comprendre, à l’échelle moléculaire, comment les hétéromères de RCPGs se modulent entre eux et le rôle que jouent les lipides dans cette modulation, en utilisant des approches de biologie structurale et cryoEM.
Plus précisément, ce projet combinera biologie structurale, biochimie et pharmacologie pour : (1) produire et purifier l’hétéromère mGlu2-5HT2A dans des environnements lipidiques natifs (cellules HEK293/insectes, nanodisques) ; (2) résoudre sa structure 3D par cryoEM pour visualiser les sites d’interactions et modulations fonctionnelles au sein du complexe ; (3) étudier l’impact des lipides sur la signalisation des hétéromères via des tests HTRF/FRET.
Ce travail s’appuiera sur des plateformes de pointe (cryoEM, HTRF) et des collaborations internationales (Barcelone, Montpellier). Les résultats pourraient mener à des avancées majeures dans la compréhension de la schizophrénie et au développement de traitements ciblant les interactions lipides-GPCRs.

Contexte :
Le projet s'inscrit à la croisée des neurosciences et de la biologie structurale. Il explore les mécanismes moléculaires d'activation et de régulation de nouvelles cibles thérapeutiques pour la schizophrénie, les hétéromères de RCPGs classe C-classe A. Une partie de ce projet inclut du développement technologique, notamment pour la visualisation de structures d’assemblages dynamiques de complexes dans des membranes natives.
Les récepteurs couplés aux protéines G (RCPGs) sont une très large famille de récepteurs (plus de 800 gènes chez l’humain). Le laboratoire s’intéresse particulièrement aux RCPGs présents dan
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