Doctorant en épigénétique (H/F)

Sujet de thèse :
La méthylation de l’ADN est une marque épigénétique aux fonctions multiples dans la régulation du génome. Elle est catalysée par les ADN méthyltransférases (DNMTs) et consiste en l’ajout d’un méthyl (-CH3) sur la cytosine, créant la base modifiée 5-methylcytosine (5mC). Chez l'homme, des dérégulations de la méthylation de l'ADN sont associées à de nombreuses pathologies. En particulier, des mutations dans le gène DNMT3A sont responsables du syndrome de Tatton-Brown-Rahman (TBRS, OMIM #615879), caractérisé par un développement intellectuel altéré, des troubles psychiatriques et des troubles autistiques (Tatton-Brown et al., 2018). Une meilleure compréhension de l’étiologie moléculaire de ces troubles est essentielle pour permettre des avancées thérapeutiques futures. L'objectif du projet de Thèse est d'utiliser les modèles d’organoïdes cérébraux pour étudier le rôle de DNMT3A dans le développement normal et pathologique du cerveau humain. Le/la candidat/e (H/F) validera les clones de hiPSC portant des mutations de DNMT3A et génèrera des organoïdes cérébraux à partir des cellules hiPSCs sauvages et mutantes. Le phénotype des organoïdes sera analysé à plusieurs stades de développement par des expériences d’immunomarquage et d’imagerie. Parallèlement, les organoïdes seront caractérisés au niveau transcriptomique (RT-qPCR, single-cell RNA-seq) et épigénomique en générant des cartes de méthylation de l'ADN. Les données phénotypiques et moléculaires seront intégrées pour relier les changements de méthylation de l’ADN aux changements d’expression de gènes et de trajectoire cellulaire. L’étude conjointe de l’expression génique, de la méthylation de l’ADN et des phénotypes dans les organoïdes cérébraux permettra de décrypter les programmes cellulaires et les fonctions affectés par les mutations de DNMT3A. Les résultats apporteront de nouvelles perspectives sur le rôle de la méthylation de l’ADN dans le développement du cerveau humain, et sur l’étiologie moléculaire des syndromes neurodéveloppementaux associés à DNMT3A.

Compétences demandées:
-Master en biologie moléculaire, génétique ou développement
-Expérience de laboratoire en épigénétique et cellules souches/organoïdes humains

Contexte :
L’Unité Mixte de recherche Biotechnologie et Signalisation Cellulaire (UMR 7242, CNRS/Université de Strasbourg) est localisée sur le campus de l’Ecole Supérieure de Biotechnologie de Strasbourg (ESBS) à Illkirch. L’Unité comporte environ 110 personnes qui effectuent des recherches sur les voies de signalisation cellulaire et le développement de stratégies thérapeutiques.
Site web de l’unité : https://bsc.unistra.fr

Le/la candidat/e (H/F) intégrera l'équipe "Régulation épigénétique de l'identité cellulaire" de l'UMR 7242 qui comprend 10 personnes et étudie le rôle de la méthylation de l'ADN dans les cellules normales et pathologiques. Il/elle sera placée/e sous la direction de Michael Weber. L’éq
Voir plus sur le site emploi.cnrs.fr...