Doctorant (H/F) en bioinformatique structurale

Sujet de thèse :
Malgré le succès spectaculaire des approches d’IA pour la prédiction de structure des protéines, la modélisation 3D fiable des ARN demeure un défi majeur, principalement en raison des données limitées de structures d’ARN résolues expérimentalement. En conséquence, l’ARN – et en particulier les longs ARN non codants (lncARN) – reste une cible thérapeutique largement sous-exploitée, alors même que les lncARN jouent des rôles centraux dans plusieurs cancers.
Ce projet de thèse vise à établir une pipeline innovant combinant chimie-biologie, biophysique, modélisation moléculaire et intelligence artificielle afin de permettre un ciblage guidé par la structure de lncARN oncogéniques. Comme preuve de concept, le projet se concentrera sur LENT, un lncARN exprimé sélectivement dans le mélanome, essentiel à la survie des cellules tumorales et agissant via le recrutement de l’hélicase d’ARN DHX36 pour moduler la traduction d’ARNm enrichis en motifs G-quadruplex. Le silencing de LENT induit l’apoptose, soulignant son fort potentiel thérapeutique.
Le premier objectif est d’obtenir des contraintes expérimentales sur la structurale de LENT à l’aide d’approches de cartographie en solution de l’ARN, fournissant une information à la résolution du nucléotide sur la structure du lncARN. Ensuite, ces contraintes expérimentales alimenteront des outils de prédiction 3D d’ARN assistés par apprentissage profond, afin de générer des ensembles de modèles structuraux. Des étapes de clustering et de scoring permettront d’identifier les conformations les plus représentatives, qui seront ensuite affinées à l’aide de cartes cryo-EM de résolution intermédiaire pour obtenir un modèle 3D consensus de LENT.
Enfin, les modèles structuraux affinés serviront d’entrée à une prédiction ARN–ligand basée sur l’apprentissage profond, en utilisant une chimiothèque dédiée, centrée sur l’ARN. Les ligands prédits seront validés expérimentalement grâce aux approches biophysiques de pointe disponibles sur notre plateforme (microcalorimétrie ITC, interférométrie couplée en réseau), permettant une caractérisation complète des paramètres thermodynamiques et cinétiques des interactions ARN–ligand. Les composés identifiés seront testés dans des cellules de mélanome afin d’évaluer leur capacité à interférer avec la fonction de LENT et à induire l’apoptose ; des essais de co-cristallisation seront également entrepris pour visualiser les complexes ARN–ligand.
Contexte :
Le doctorant (H/F) travaillera au sein de l’unité « Architecture et Réactivité de l’ARN » et rejoindra l’équipe « Structure, Dynamique et ciblage des machines biomoléculaires ». Cette équipe compte actuellement 6 chercheurs, 3 ingénieurs, 1 post-doctorants et 2 doctorants et dispose de larges expertises en biochimie, biophysique et biologie structurale de l'ARN. Elle a facilement accès notamment à la plateforme de biophysique de l'institut, équipée pour la cristallisati
Voir plus sur le site emploi.cnrs.fr...