Doctorat en Physiologie H/F

Sujet de thèse :
Le diabète de type 2 (DT2) et la maladie de Parkinson (MP) sont deux pathologies associées au vieillissement. Des données épidémiologiques montrent une association entre le DT2 et la MP, avec un risque accru de développer la MP chez les patients atteints de DT2. De façon surprenante certains processus initiateurs sont communs : résistance à l’insuline, agrégation protéique (IAPP et/ou alphasynucléine), inflammation...
Plusieurs études ont rapporté qu’une modification de l’état métabolique des patients souffrant de la MP pouvait ralentir la progression de la neuropathologie. Il ressort que les analogues du glucagon-like peptide-1 (GLP-1RA) retarderaient l’apparition des défauts moteurs chez les patients nouvellement diagnostiqués, mais que les mécanismes cellulaires impliqués ne sont pas clairement identifiés.
Les GLP-1RA sont des antidiabétiques efficaces et sont également utilisés pour le traitement de l’obésité. La recherche clinique actuelle se concentre sur l'amélioration de leur efficacité/durabilité, en créant des agonistes doubles pour une bithérapie twincrétine (GLP-1/GIP), combinant les effets bénéfiques des deux hormones métaboliques en une seule molécule. Le tirzepatide (TZP) reste la seule twincrétine approuvée pour le traitement du DT2 et de l’obésité.
Un traitement GLP-1/GIP atténue de façon indépendante les défauts de la MP et/ou du DT2. Cependant, l'impact de la seule twincrétine validée cliniquement (TZP) n'a jamais été évalué dans les cellules beta pancréatiques sécrétrices d’insuline ou les neurones.
Par ailleurs, contrairement aux GLP-1RAs, le TZP pourrait potentiellement atténuer la résistance à l'insuline observée dans la MP, et donc ralentir davantage l’apparition des défauts centraux.
Notre projet vise à caractériser les mécanismes protecteurs du GLP-1 et de la twincrétine TZP, dans le contexte du DT2 et de la MP en (1) étudiant in vitro les mécanismes moléculaires impliqués dans des modèles de cellules beta pancréatiques et de neurones (en collaboration avec T Baron et G. Becker, ANSES Lyon); (2) évaluant la co-protection des cellules beta pancréatiques et des neurones dopaminergiques in vivo dans le contexte d'un DT2 et d'une MP dans des modèles murins humanisés.

Contexte :
L'institut de Génomique Fonctionnelle (IGF) est une Unité Mixte de Recherche CNRS-INSERM-Université de Montpellier à vocation multidisciplinaire dont les programmes de recherche couvrent les domaines des neurosciences, de la physiologie et de la biologie du cancer. L'IGF accueille environ 380 personnes – chercheurs, enseignants-chercheurs, ingénieurs, techniciens, post- doctorants et étudiants – réparties au sein de 22 équipes de recherche, 8 plateformes technologiques et des services de soutien à la recherche. La personne recrutée travaillera sous la responsabilité de M. Ravier au sein de l'équipe "Thérapeutiques innovantes pour le diabète" dirigée par M. Ravier et E. Renard. Au
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